生命科学学院李程研讨组在《天然
来源:瓜迪奥拉网 发表于2019-07-06 11:32:23 编辑:angelababy
摘要: 染色质在细胞核中折叠成高度杂乱的三维结构,并且在细胞分解、增殖等过程中被动态调控。染色质构象捕获技能如5C、Hi-C和ChIA-PET能够捕捉基因组规模的

  染色质在细胞核中折叠成高度杂乱的三维结构,并且在细胞分解、增殖等过程中被动态调控。染色质构象捕获技能如5C、Hi-C和ChIA-PET能够捕捉基因组规模的高分辨率染色质相互作用,协助咱们更好地了解三维基因组和生物功用之间的联系,例如染色质构成的环状结构能够使基因的启动子和相距较远的增强子之间相互作用而影响基因表达。哺乳动物细胞的三维基因组构成约1Mb的拓扑结构域(Topologically Associated Domains,TADs),作为基因仿制和调控的功用单位。但是因为癌症基因组变异的杂乱性,癌症三维基因组的研讨现在还较少。

  多发性骨髓瘤(Multiple myeloma)是一类浆细胞恶性增殖性疾病,是恶性血液病的一种。多发性骨髓瘤患者在骨髓中多个位点呈现浆细胞反常增生,并伴随着骨骼损害、免疫力下降等症状,它的发作机制还没有彻底被了解。多发性骨髓瘤的基因组主要特征是常常发作染色体拷贝数变异和染色质易位等大标准的变异。

  在该项研讨中,李程研讨组运用代表两种亚型的骨髓瘤细胞(近二倍体U266和近三倍体RPMI-8226)和正常B细胞(GM12878),对拷贝数变异(CNV)和三维基因组的联系打开研讨。经过对这三种细胞的三维基因组测序(Hi-C)、全基因组测序(WGS)和转录组(RNA-seq)数据进行整合剖析,研讨人员发现Hi-C数据的相互作用矩阵遭到拷贝数变异的影响,需求进行纠正,一起也标明Hi-C数据能够用于一起检测三维基因组和基因组拷贝数变异(图1);结合Hi-C和WGS数据能够更精准地发现染色质易位事情(图2);与正常细胞比较,骨髓瘤细胞中TAD的数量增加了25%,TAD的均匀长度减小。有意思的是,CNV断点和TAD鸿沟全体上有明显重合(图3),提示两个或许性:这些CNV或许协助构成新的TAD而影响基因表达、在TAD鸿沟处的CNV断点更容易发作或被癌细胞克隆演化而挑选。最终,三维基因组(A/B距离,TAD)的改变与表达谱改变相关后,能解说部分基因的差异表达,提醒了或许受三维基因组结构影响的骨髓瘤相关基因和通路。

  图1:从不同数据类型(WGS,原始的Hi-C数据和过滤后的Hi-C数据)中得到的基因组拷贝数变异。

  图2:Hi-C数据估测的染色质易位事情。(a)从WGS数据得到的56个易位事情;(b)Hi-C数据中前100个相互作用最强的染色体间相互作用,蓝线代表两者之间重合的易位事情。

  图3:CNV断点和TAD鸿沟的重合的比如。榜首行是Hi-C得到的染色质相互作用矩阵(经过了拷贝数纠正),第二行是TAD鸿沟(赤色的竖线条),第三行是从WGS数据得到的拷贝数改变片段。

  

  该研讨于2019年12月5日以标题“3D genome of multiple myeloma reveals spatial genome disorganization associated with copy number variations”在Nature Communications期刊宣布。北京大学前沿交叉学科研讨院博士生吴朋泽(2019级)、李瑞风(2019级)和李亭亭博士后为该论文一起榜首作者,贾璐萌、朱平、刘一方、陈清、唐岱维、余跃洲参加了部分作业。北京大学高歌、任立晨、徐成冉、孙育杰,清华大学陈阳、高军涛,中国医学科学院黄粤等教师对该作业供给了重要协助和主张。北京大学生命科学学院、北大-清华生命科学联合中心李程研讨员为该论文的通讯作者。该研讨由北大-清华生命科学联合中心、北京大学生命科学学院、科技部、国家自然科学基金委赞助。

  修改:江南

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