《国家自然科学基金会网》:人类临产发动机制
来源:待遇网 发表于2019-07-27 20:26:27 编辑:施瓦辛格
摘要: 早产不只是围产期新生儿逝世的首要原因,也直接影响到早产儿成年后的健康。现在人们尚缺少防治早产的有用手法,首要原因在于人类临产发动机制没有

  早产不只是围产期新生儿逝世的首要原因,也直接影响到早产儿成年后的健康。现在人们尚缺少防治早产的有用手法,首要原因在于人类临产发动机制没有彻底说明。在国家自然科学基金的赞助下,复旦大学生命科学院教授孙刚领导的研讨小组对这一科学问题进行了深入研讨,为说明人类临产发动机制供给新的突破点。

  早产是新生儿逝世主因

  跟着生育观念的改动和女人社会压力的加大,高龄不育女人及35岁以上的高龄初产妇数量正逐年上升。广州市近几年的查询数据显现,现在广州市各大医院的产妇年纪首要会集在30岁至31岁,35岁以上高龄产妇份额超越10%。妇产科专家标明,高龄初产不只会添加母体的患病率,也会添加早产儿出世率。

  2019年8月,在首届珠三角新生儿论坛上,广州市新生儿学会主任委员、广州医学院第三隶属医院儿科主任崔其亮教授说,2005年一项全国大样本流行病学查询数据显现,我国早产儿约占新生儿出世总数的8.1%,近几年这个份额持续增长。这意味着全国每年有不少于150万的早产儿出世,广州及全国相对兴旺城市的早产儿数量呈迅猛添加之势。近年的统计数据标明,美国等兴旺国家的早产发生率更高(约7%~15%),且存在上升趋势。

  “以广医三院为例,现在医院儿科住院病人中,早产儿占到了30%。其间不乏胎龄二十五六周,六七百克的超未老练儿(出世体重小于1000克、胎龄小于28周者)。”崔其亮说,产妇高龄、作业严重、压力大、孕期健康办理产单薄,以及人为干涉生殖、环境要素的影响等,是导致早产儿数量陡增的首要原因。

  虽然医疗技能的前进使得早产儿的存活率得以进步,但早产仍然是围产期新生儿逝世的首要原因,近年来的研讨还发现,早产儿较足月儿成年后更易患肥壮及代谢综合征等疾病。因而,解析人类临产发动机制从而为防治早产供给有用的手法,一直是生殖健康范畴重视的热门之一。

  发现糖皮质激素的正反应机制

  “现在人们尚缺少防治早产的有用手法,首要原因在于人类临产发动机制没有彻底说明。”孙刚说。

  在3个国家自然科学基金项目的赞助下,孙刚课题组对糖皮质激素在人类临产发动中的效果进行了深入研讨。研讨人员应用人胎膜组成前列腺素的首要细胞类型——羊膜成纤维细胞,选用实时定量聚合酶链反响(PCR)、蛋白印迹杂交、基因发动子克隆和骤变、染色质免疫沉淀和免疫共沉淀等技能,解析了糖皮质激素诱导人胎膜前列腺素组成的分子机制。

  “妊娠晚期糖皮质激素不只促进胎儿器官的老练,并且能够促进胎膜安排前列腺素的组成。这与传统的糖皮质激素按捺体内其他部位组成前列腺素而起到抗炎效果的生理调控机制相悖。”孙刚说,“糖皮质激素在大都哺乳动物的临产发动中的效果十分清晰,例如妊娠晚期给羊打针糖皮质激素很快就会发动临产。但糖皮质激素在人类临产发动中的效果还有许多有待解读的问题。”

  孙刚等人在研讨中发现胎膜表达很多糖皮质激素活化酶,该酶的表达受糖皮质激素的激烈诱导,因而在胎膜部分构成糖皮质激素生成的正反应环路。因为妊娠晚期参加临产发动的前列腺素首要来源于胎膜,而糖皮质激素又促进胎膜前列腺素的组成,“因而咱们提出妊娠晚期在胎膜部分存在糖皮质激素和前列腺素生成之间的正反应环路,导致前列腺素生成不断添加,终究临产的发动。但糖皮质激素是怎么诱导自身活化酶生成以及怎么促进胎膜前列腺素组成,仍是个没有处理的生命疑团”。孙刚说。

  研讨人员发现前列腺素组成进程中有两个要害的组成酶,即胞浆型磷脂酶A2(cPLA2)和环氧合酶-2(COX-2)。孙刚在其前期作业中发现,糖皮质激素经过诱导羊膜这两个酶的表达,促进人羊膜前列腺素的组成。课题组对糖皮质激素诱导这两个前列腺素组成酶的分子机制别离进行研讨后发现:在糖皮质激素诱导人羊膜成纤维细胞胞浆型磷脂酶A2和环氧合酶-2的表达中,细胞内信号转导途径环磷腺苷/蛋白激酶A激活导致的环磷腺苷反响元件结合蛋白(CREB)磷酸化发挥了要害效果。

  糖皮质激素对羊膜成纤维细胞反响元件结合蛋白通路的激活,依赖于对其上游G蛋白激活型亚基组成的诱导效果,但在其他经典反响细胞类型中糖皮质激素对G蛋白激活型亚基的组成没有诱导效果,这是糖皮质激素在不同细胞中对前列腺素组成影响不同的症结所在,也是糖皮质激素发动临产的特征机制。

  在羊膜成纤维细胞,糖皮质激素还经过一种增强子结合蛋白(C/EBP)诱导其自身活化酶11?茁-HSD1的表达,由此发生的很多有活性的糖皮质激素能够呈正反应方式不断促进前列腺素的组成,此发现与临产发动的正反应本质相符合。这为说明人类临产发动机制供给新的突破点。

  为防治早产规划新药供给思路

  “在认识到胎膜糖皮质激素和前列腺素生成的正反应环路后,怎么打断此正反应环路就有期望成为寻觅防治早产的新突破口。”孙刚说,“因而咱们对保持妊娠的要害激素孕激素在傍边的效果进行了研讨。”

  

  该课题组研讨发现,孕激素及其受体A亚型能够削弱糖皮质激素诱导人羊膜成纤维细胞这两种前列腺素组成酶的表达,而这种削弱效果别离是经过孕激素与糖皮质激素竞赛受体和按捺糖皮质激素受体转录激活效果完成的。此研讨结果为规划新药以阻截临产发动子中前列腺素生成的正反应环路供给了新的思路。

  该项研讨的系列论文宣布在美国临床内分泌与代谢杂志(J Clin Endocrinol Metab)、美国分子内分泌学(Mol Endocrinol)和内分泌学(Endocrinology)等内分泌和生殖范畴的世界威望杂志上,有关孕激素的研讨结果被美国分子内分泌学杂志和美国医师网(MDlinx)以转化医学研讨亮点向读者引荐,并被2019年美国妇产科年会遴选为大会讲话。这一研讨成果对全面了解人类的临产发动机制并有针对性地规划防治早产的新式药物供给了新的思路。

  

  

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